Аптечне виготовлення ліків: система якості та оцінка ризиків — світовий догмат

СИСТЕМА ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ ЯКОСТІ

Наріжним каменем закладається, кардинальним принципом загострюється, одвіку мантрою звучить у фармації — й аксіоматичним відлунням відображається у нормативі PIC/S: з метою захисту здоров’я населення лікарські препарати повин­ні мати високу якість, бути безпечними й ефективними. Вони мають бути виготовлені у такий спосіб, що цілковито забезпечує виконання ними свого прямого призначення і гарантує відповідність їх якості встановленим вимогам. Обов’язковою умовою для досягнення цієї мети є всебічно розроблена та правильно впроваджена система забезпечення якості, яка базується на принципах НПВ PIC/S.

Забезпечення якості як таке — це певна «сума технологій». Конкретніше кажучи — це комплекс організованих заходів, покликаних забезпечити саме таку якість лікарського препарату, яку диктує його призначення. Належність начитування та правильність написання цього «диктанту» повинні оцінюватися на регулярній основі. Стосовно системи забезпечення якості передбачається дві обов’язкових передумови: її функціонування підлягає документуванню, а ефективність — моніторингу.

Забезпечення якості має гарантувати, що:

• лікарські препарати розроблені та виготовлені відповідно до найсучасніших знань та уявлень;
• виробничі та контрольні процеси є чітко визначеними та впроваджуються згідно з принципами НПВ PIC/S;
• відпуск лікарських препаратів здійснюється виключно за умови, що вони були вироблені з дотриманням встановлених вимог, перевірені та зберігалися відповідно до визначених процедур, — а власне відпуск дозволений особою, що має відповідну компетенцію — наприклад, Уповноваженою особою (Responsible Person) або випускаючим посадовцем (Releasing Officer);
• здійснюються належні та достатні заходи, щоб забезпечити такий спосіб (умови) відпуску, зберігання та поводження з лікарськими препаратами, який гарантуватиме збереження необхідної якості протягом усього життєвого циклу препарату аж до закінчення терміну його придатності для застосування;
• впроваджена та підтримується система документування.

Стосовно власне НПВ лікарських препаратів — PIC/S визначає цю належну фармацевтичну практику невід’ємною складовою системи забезпечення якості, яка гарантує, що лікарський препарат постійно та безперебійно виготовляється за відповідним стандартом якості. А задля того, щоб виготовляти продукт постійної якості, слід задовольняти такі базові вимоги:

• персонал повинен мати кваліфікацію та бути підготовленим відповідно до свого функціоналу, — водночас обов’язки та повноваження персоналу мають бути визначені чітко, зони відповідальності та сфери компетенції розмежовані ретельно (для уникнення як дуб­лювання функцій, так і «білих плям»: обидва полярні варіанти становлять серйозну загрозу для фармацевтичної якості);
• приміщення та обладнання повинні бути придатними (відповідними) для виконання передбачених завдань;
• усі процеси із забезпечення якості слід оцінювати на придатність (дієвість) та закріплювати у відповідних інструкціях (процедурах);
• перебіг усіх процесів, що стосуються виготовлення лікарських препаратів, має ґрунтуватися на принципах НПВ — зокрема, завершеність усіх процесів повинна засвідчуватися записами, документація має наскрізь демонструвати і вичерпно відображати всю історію появи на світ лікарського препарату;
• оцінка якості виготовленого продукту є обов’язковою складовою НПВ, повинна чітко документуватися і зазвичай включає:

— огляд документації процесу приготування,

— порівняння результатів досліджень, зовнішніх факторів та специфікацій (коли доречно),

— оцінку будь-яких відхилень;

• випуск лікарських препаратів здійснюється виключно після того, як відповідна компетентна особа — Уповноважена особа або випускаючий посадовець — засвідчить, що вони (препарати) задовольняють усі встановлені вимоги;
• лікарські препарати, вихідні та пакувальні матеріали повинні оброблятися та зберігатися з дотриманням тих умов, що гарантуватимуть збереження їх якості впродовж усього терміну придатності.

Щоб уникнути повторення (відтворення) виявлених дефектів якості, НПВ PIC/S передбачає необхідність:

• проведення оцінки цих недоліків,
• дослідження й виявлення їх причини,
• вжиття відповідних заходів проти неправильного приготування та
• встановлення належних запобіжних заходів для уникнення подібного в майбутньому.

Нарешті, останньою невід’ємною складовою НПВ (яка, у свою чергу, є невід’ємною складовою системи забезпечення якості) — є контроль якості. Без контролю як? Аж ніяк. Тож — докладніше.

КОНТРОЛЬ ЯКОСТІ

— це частина НПВ, пов’язана з відбором зразків, специфікаціями та дослідженнями, а також організацією, документуванням і процедурами випуску, — і все це у взаємно інтегрованому комплексі покликане гарантувати, що необхідні та відповідні дослідження справді проведені, а вихідні та пакувальні матеріали, як і проміжні та готові продукти, випускаються лише в тому разі, коли їх якість задовольняє встановлені вимоги. Іншими словами: 1) принципово — контроль якості гарантує, що всі вимоги щодо якості задоволено, 2) а конкретніше — що проведено всі необхідні дослідження задля того, щоб лікарські препарати було випущено лише за умови їх відповідності вимогам якості.

При виборі обсягу проведення контрольних досліджень слід враховувати інформацію щодо стабільності та фізичні властивості, а визначатися він має на основі оцінки ризиків (див. нижче). PIC/S застерігає: контроль якості та процедури випуску повинні бути відокремлені і незалежні від процесів приготування.

Загальні вимоги, в принципі, типові:

• обладнання для досліджень повинно бути придатним для визначеного застосування (виконання своєї функції);
• усі операції повинні виконуватися згідно з визначеними процедурами і фіксуватися документально;
• результати досліджень мають зберігатися протягом щонайменше 1 року після закінчення терміну придатності вихідних матеріалів чи готового препарату — залежно від того, який із цих термінів довший.

Щодо відбору зразків (sampling) — принципових вимог дві: 1) зразок, відібраний для дослідження, повинен бути репрезентативним щодо досліджуваного матеріалу, 2) якщо об’єктом контрольно-аналітичного дослідження є готовий лікарський препарат, слід зберігати достатньо аналітичних еталонних зразків протягом достатнього проміжку часу після закінчення терміну придатності. Дослідження вихідних матеріалів (raw materials): у цій царині вимоги якості та дослідження визначаються відповідною Фармакопеєю. Якщо вона не містить потрібної монографії, можна скористатися іншою Фармакопеєю. В інших випадках допоможуть формуляри або професійні стандарти, визнані уповноваженими регуляторними органами. За відсутності офіційно визнаних стандартів стандарт може базуватися на результатах локальних досліджень чи даних спеціалізованої літератури (в останньому разі метод потребує валідації). При здійсненні оцінки ризиків для визначення дослідження вихідних матеріалів особливе значення має підтвердження ідентичності вмісту у кожній з ємностей (контейнерів). Але в будь-якому випадку необхідно верифікувати етикетку та неушкодженість (цілісність) кожного контейнеру. Нарешті, щодо випущених готових екстемпоральних препаратів, які застосовуються в якості вихідного матеріалу, дослідження зазвичай не проводяться. Щодо готових препаратів (finished products): при оцінці ризиків для визначення необхідного обсягу досліджень особливо важливо врахувати властивості препарату та спосіб його застосування, звісно ж, не забуваючи про ризики, пов’язані з приготуванням. На фінішній прямій стадії випуску (release) Уповноважена особа несе цілковиту відповідальність за якість виготовлених та випущених лікарських препаратів. Хоча певний випуск може бути делеговано іншій особі з відповідним рівнем компетенції, наприклад випускаючому посадовцю. Випуск продукту має включати підтвердження (верифікацію) тих фактів, що лікарські препарати відповідають чинним специфікаціям і виготовлені у відповідності з чинними вимогами та згідно з нормами НПВ PIC/S.

ОЦІНКА РИЗИКІВ ТА ВАЛІДАЦІЯ

Ризик потенційної шкоди для здоров’я від небажаних факторів (наприклад вад якості) відрізняється для різних видів препаратів, тому має оцінюватися й документуватися фахівцями відповідного рівня компетентності. Потенційний ризик зазвичай зумовлюють:

• вірогідність виникнення помилки (приклади асоційованих факторів ризику: низька концен­трація нерозчиненого активного інгредієнта зумовлює ризик неправильного дозування через неоднорідність; значна поживність (висока сприйнятливість) до бактеріального росту — ризик бактеріального росту; триваліші строки зберігання або використання — ризик хімічної деградації або бактеріального росту; тип об’єкта, де готується продукт, — ризик контамінації у разі неконтрольованого операційного середовища; погана практика виготовлення — ризик змішування чи/та забруднення);
• ймовірність виявлення можливої помилки (приклади дотичних факторів ризику: відсутність механізмів контролю, наприклад моніторингу, у процесі приготування та на стадії фінального контролю — ризик невиявлення помилок або дефектів);
• наслідки можливої помилки (ризик для здоров’я) (серед прикладів пов’язаних факторів ризику: масштаб (охоплення) процедур — ризик впливу на більшу кількість пацієнтів завдяки ширшому застосуванню; тип готового продукту та спосіб введення, наприклад стерильні препарати для парентерального застосування (ризик з огляду на системну дисемінацію внаслідок мікробіологічної контамінації).

Докладніше про ефективність оцінки ризиків можна дізнатися з гармонізованої тристоронньої настанови з управління ризиками якості ICH Guideline Q9 (Quality Risk Management), 2005.

Необхідність адекватного усунення виявлених потенційних ризиків та забезпечення належної якості продукції диктують потребу вжиття відповідних заходів. Відповідність цих заходів виявленим ризикам (спроможність їх усунути) слід ретельно оцінювати й переконливо демонструвати. Натомість спочатку варто оцінити необхідність демонстрації відповідності заходів, обраних для усунення тих чи інших виявлених факторів ризику. Якщо така демонстрація вважається необхідною, це тягне за собою потребу виконати дотичну кваліфікацію та перевірку (принципи такої кваліфікації докладніше описані в Додатку 15 до Настанови з належної виробничої практики для лікарських препаратів (PIC/S Guide to Good Manufacturing Practice for medicinal products, 2017). А якщо такий самий процес застосовується до серії препаратів, підхід до валідації може базуватися на показниках з крайніми значеннями певних показників («найгірших варіантах поведінки») з подальшим розповсюдженням відповідних критеріїв на інші серії: такий підхід отримав назву «брекетинг».

Вплив, що зумовлений змінами кваліфікованих технологічних приміщень та обладнання, змінами складу та якості вихідних матеріалів, змінами затверджених процедур тощо, — потребує ретельної оцінки з боку компетентних фахівців: на предмет з’ясування необхідності у ре-кваліфікації вказаних об’єктів та/чи ревалідації згаданих факторів ще до того, як зазначені зміни буде здійснено. Відповідність (актуальність) поточної валідності слід перевіряти на регулярній системній основі — через певні проміжки часу і згідно із заздалегідь визначеною процедурою. Якщо ж валідність втрачено/порушено (відповідність не є актуальною), — наприклад, через низку вищенаведених незначних змін, кожна з яких сама по собі є малозначущою, натомість у комплексі вони стають вагомими, — необхідність проведення ревалідації не повинна викликати жодного сумніву.

ЕТАПНО-ПЕРЕВІДНИЙ ЕПІКРИЗ

Перевести стрілку монорейки нашого фахово-тематичного літопису з регуляторно-теоретичної у предметно-прикладну площину ми збираємося вже починаючи з наступної (третьої) статті авторського циклу науково-практичних публікацій «Аптечне виготовлення ліків». А саме: у подальшому кожна з подач циклу буде присвячуватися безпосередній практичній діяльності конкретного аптечного закладу, який готує ліки. З огляду на це вбачається за необхідне навести низку тезисно-суттєвих етапно-перевідних коментарів-ремарок.

На чітке, стале та глибоке фахове переконання подавця цих рядків, екстемпорал — найгуманніший сегмент фармації. Сказати б — найчистіший. Тішить він серце лікаря. Знаєте, чому так? Та тому що не містить елементу комерційної конкуренції — завжди двигуна для торгівлі, втім часто-густо гальма для лікування. У царині аптечного виготовлення можна спокійно ділитися професійними секретами, розповсюджувати фахові напрацювання. Якщо хтось їх підхопить — не дорогу перебіг. Від того шкоди не буде нікому. Натомість пацієнтові — лише користь. Значна і багатогранна. Індивідуально орієнтований фармакотерапевтичний підхід до його медичних потреб. «Індивід-валідація» медичної допомоги залежно від генетичних, вікових, статевих та інших особливостей організму конкретного хворого. Неосяжні обрії для ситуативно-клінічного фармакотерапевтичного маневрування. Безмежні можливості підбору найраціональнішого співвідношення інгредієнтів з урахуванням коморбідності, імунітету, етіопатогенезу, стадійності клінічного перебігу, особливостей режиму життя пацієнта і ще приблизно 1001 фактора. Захмарна широта вибору доз — від мінімальної до максимально переносимої. Усе це дуже PIC/S-ельно! Про всі ці принади вже стисло згадувалося у нашій пілотній статті, — однак надто важливі це речі, щоб поскупитися на свідомий повтор. Бо нове — це добре забуте старе, а важливе — це з користю згадуване забуте.

Також відрадно зауважити, що важливе значення екстемпорального виготовлення ліків розуміють не лише за кордоном, а й в нашій країні, у тому числі в регіонах. Зокрема, з надр фахового громадського сектору виринають цілком конкретні заохочувальні ініціативи щодо запровадження пільгового оподаткування операцій з продажу екстемпоральних препаратів. Понад те, в цьому напрямку ведеться конструктивна співпраця галузевої спільноти як із законодавчою, так і з виконавчою гілками державної влади. Поза сумнівом, подібні кроки та тенденції сприяють наближенню України до членства у клубі передових держав, які з увагою та повагою ставляться до свого аптечного виробництва ліків, ретельно й турботливо дбають про забезпечення та контроль якості екстемпоральних препаратів, а також підвищення їх доступності для населення.